Когда Морриконе исполнилось 16 лет, он занял место второй трубы в ансамбле Альберто Фламини, в котором прежде играл его отец. Вместе с ансамблем Морриконе подрабатывал, играя в ночных клубах и отелях Рима.
Начал писать музыку к фильмам лишь в 1961 году, когда ему было 33 года. Начал со спагетти-вестернов — жанра, с которым теперь прочно ассоциируется его имя. Широкая известность пришла к нему после работы над фильмами его бывшего одноклассника — режиссёра Серджо Леоне. Кроме саундтреков Морриконе создавал камерную инструментальную музыку, с которой в 1985 году совершил тур по Европе, лично дирижируя оркестром на концертах.
Обладатель двух премий «Оскар»: за выдающиеся заслуги в кинематографе (2007) и за лучшую оригинальную музыку (2016, «Омерзительная восьмёрка»), девятикратный лауреат итальянской кинопремии «Давид ди Донателло» за «Лучшую музыку».